Henri Kagan e Kenso Soai explicaram como a química “escolhe” um lado do espelho molecular. Na avaliação de risco, essa escolha separa o efeito terapêutico do efeito tóxico.
O que o Nobel de 2026 premiou?
Coloque a mão direita diante de um espelho e a imagem devolvida será uma mão esquerda. Parecidas em tudo, mas impossíveis de sobrepor. Muitas moléculas se comportam assim. Em Química essa propriedade é chamada de quiralidade, e o par formado pela molécula e sua imagem especular, de enantiômeros. No frasco, os dois têm o mesmo ponto de fusão e a mesma fórmula. No corpo humano, podem ser um remédio e/ou um veneno.
A química da vida é homoquiral: as proteínas usam aminoácidos da série L, e os ácidos nucleicos, açúcares da série D. Até então, sabia-se que a síntese química comum tende a produzir os dois lados em partes iguais, o que chamamos de mistura racêmica. Como, então, um lado passou a dominar?
Em 1986, Henri Kagan e colaboradores descreveram 3 reações assimétricas em que a pureza enantiomérica do produto não acompanha de forma linear a do catalisador: são os efeitos não lineares [2, 3]. Em 1995, Kenso Soai publicou na Nature uma reação em que o próprio produto quiral catalisa a sua formação (autocatálise assimétrica) [4], chegando-se à descoberta de que ciclos sucessivos levam uma predominância inicial mínima a mais de 99,5% de um único enantiômero [5].
A Academia Real Sueca de Ciências premiou os dois "pela descoberta de efeitos não lineares e da autocatálise na síntese orgânica assimétrica" [1]. As descobertas oferecem um mecanismo plausível para o surgimento da homoquiralidade [2] e são, segundo o Comitê Nobel, decisivas para quem projeta reações de síntese de fármacos [1].
Desenvolvimento de novos fármacos: talidomida e seus ensinamentos
A síntese assimétrica permite fabricar o enantiômero com o efeito desejado, em vez da mistura racêmica. Por isso, para o Comitê Nobel, as descobertas de Kagan e Soai são decisivas para quem projeta reações de síntese de fármacos [1]. Desde 1992, a FDA pede que a composição estereoisomérica de um fármaco quiral seja conhecida, inclusive a do material usado nos estudos farmacológicos, toxicológicos e clínicos [6].
A talidomida é o exemplo clássico da relevância desse tema. Sua molécula existe em duas formas:
Enantiômero (R): responsável pelo efeito sedativo, calmante e antináusea do medicamento [7].
Enantiômero (S): o principal responsável pelos efeitos teratogênicos causadores de malformações fetais, como a focomelia, que afeta o desenvolvimento dos membros [8].
Lançada na Alemanha Ocidental em 1957 como sedativo, a talidomida foi retirada do mercado alemão em 21 de novembro de 1961, quando mais de 10.000 crianças já haviam nascido com malformações [9].
A tragédia levou os EUA a aprovar, em 1962, as Emendas Kefauver-Harris, que tornaram mais rígidas as exigências de segurança antes da comercialização [10].
O caso também levantou questões sobre a seletividade de espécies. Em estudo de 1965, a talidomida causou anomalias fetais dependentes da dose em coelhos tratados com 50, 150 e 300 mg/kg, mas não produziu alterações fetais significativas em ratos e hamsters a 150 mg/kg [11]. O rato não é sensível à teratogenicidade da talidomida; coelho, macaco e ser humano são [12]. Desde então, os estudos de desenvolvimento embriofetal passaram a usar 2 espécies [13]. O guia ICH S5(R3) mantém, em geral, 1 espécie roedora e 1 não roedora, normalmente rato e coelho [14, 15].
O tema segue em debate: numa análise de dossiês submetidos à EMA entre 2004 e 2022, rato e coelho mostraram efeitos semelhantes em 55,6% dos compostos [15], o que evidencia os limites da extrapolação entre espécies nos testes in vivo. Para a avaliação do risco toxicológico, dois aspectos principais ficaram claros. Não basta conhecer a geometria da molécula, é preciso compreender seu comportamento nos organismos vivos. E, nos testes in vivo, a espécie escolhida pode mudar a conclusão quanto à segurança.
Quando o enantiômero vira impureza
Quando um IFA (Insumo Farmacêutico Ativo) é desenvolvido como enantiômero único, a forma espelhada deixa de ser "complementar" e passa a ser uma impureza. O enquadramento regulatório, porém, é próprio. Os guias ICH Q3A(R2), seção 2, e Q3B(R2), seção 1.3, excluem expressamente as impurezas enantioméricas do seu escopo [16, 17], e seus limiares de qualificação não se aplicam a elas [18].
A referência é o ICH Q6A, que tem uma árvore de decisão específica para substâncias quirais (Árvore nº 5) [19]. Ela orienta quando a especificação do IFA e do produto deve incluir identidade quiral, doseamento quiral e controle da impureza enantiomérica. Para um IFA enantiômero único, o outro enantiômero deve ser controlado como qualquer outra impureza. No produto acabado, esse controle só é dispensado se a racemização se mostrar insignificante na fabricação e na estabilidade [19]. A política da FDA de 1992 já exigia conhecer a composição estereoisomérica do material usado nos estudos toxicológicos e clínicos [6].
A síntese assimétrica, que o Nobel ajuda a fundamentar, mostra que é possível construir moléculas quirais voltadas a um único enantiômero desde a origem, reduzindo drasticamente a formação de impurezas enantioméricas no processo produtivo. Entretanto, nenhuma rota de síntese é perfeita, e é aí que entra a avaliação toxicológica, já que os limites propostos precisam de justificativa de segurança para a dose, a via e a duração de uso.
O organismo é quiral, a toxicidade também
Receptores, enzimas, canais iônicos e transportadores são eles próprios quirais e reconhecem as moléculas pela forma. Por isso, dois enantiômeros podem ter absorção, distribuição, metabolismo e excreção diferentes. Um pode seguir uma via usual de eliminação; o outro, gerar um metabólito reativo.
Há ainda a inversão quiral in vivo. No ibuprofeno, a forma R é convertida de modo unidirecional na forma S, ativa [20]. Na talidomida, os enantiômeros R e S se interconvertem rapidamente em pH fisiológico [21]. Por isso, administrar apenas o enantiômero considerado "seguro" não eliminaria o risco teratogênico. Para quem avalia risco toxicológico, a pergunta não é só "que molécula é esta?", mas "em que lado do espelho ela está e para onde pode ir no organismo?".
O computador diante do espelho: métodos in silico
Testar cada impureza em animais é caro, lento e contrário ao princípio dos 3Rs (substituição, redução e refinamento). O ICH M7(R2) aceita avaliar o potencial mutagênico de impurezas por 2 metodologias (Q)SAR complementares, uma baseada em regras de especialistas e outra estatística, seguidas de revisão por especialista [22, 23]. Outros modelos preditivos também podem aportar informações importantes na avaliação da toxicidade geral de impurezas orgânicas.
Há, entretanto, um limite importante, pois os sistemas (Q)SAR de uso geral trabalham com a estrutura 2D da molécula, isto é, com quais átomos estão ligados, e não com sua disposição no espaço [23]. Na prática, dois enantiômeros tendem a receber a mesma predição. Por isso, a revisão por especialista precisa se valer de outras ferramentas, que considerem a estrutura 3D, além de dados existentes para tomar uma decisão. Essas abordagens complementam a avaliação e vão além das exigências do guia.
A importância no setor farmacêutico latinoamericano
A síntese de compostos enantiosseletivos é importante do ponto de vista de segurança, tanto quando se trata do IFA quanto nas potenciais impurezas que podem ser formadas durante a síntese ou período de prateleira. As duas frentes estão contempladas em guias internacionais de gerenciamento de impurezas, como o ICH Q6A e o ICH M7 [19, 22]. E esses guias valem para cada vez mais países da América Latina, à medida que os reguladores da região se filiam ao ICH.
O peso econômico ajuda a explicar a importância do tema. O Brasil é hoje o 7º maior mercado farmacêutico do mundo e o maior da América Latina; segundo o Conselho Federal de Farmácia (CFF), em 2025, o país vendeu 2.360.857.706 unidades de medicamentos genéricos, crescendo acima dos 8% em relação a 2024 [24].
O movimento não se limita ao Brasil. O mercado farmacêutico mexicano foi estimado em US$ 21,1 bilhões em 2025 [27]. Na América Central, a República Dominicana concentra 25% do mercado farmacêutico regional e, junto com Costa Rica e Guatemala, 60% dele, segundo dados da IQVIA apresentados em 2026 [28].
Na regulação, a convergência avança por etapas. Três autoridades latino-americanas já são membros reguladores do ICH:
ANVISA (Brasil): membro desde novembro de 2016 [29].
COFEPRIS (México): membro desde novembro de 2021, a primeira autoridade de um país hispanófono [30].
ANMAT (Argentina): observadora desde 2019 e membro reguladora desde junho de 2024 [31].
O INVIMA, da Colômbia, é observador desde novembro de 2017 [32], e o CECMED, de Cuba, também integra o grupo [33]. A lista cresceu recentemente: DINAVISA (Paraguai) e SRS (El Salvador) entraram em maio de 2025 [34], e DIGEMAPS (República Dominicana), em novembro de 2025 [35]. Em junho de 2026, a Assembleia do ICH se reuniu no Rio de Janeiro, e o conselho passou a somar 25 membros e 43 observadores [36].
O conjunto de guias também continua a se expandir. Em novembro de 2025, o ICH abriu consulta pública do guia Q3E, sobre extraíveis e lixiviáveis, que estende os guias de impurezas existentes, como os ICH Q3A–D e M7 [35]. Para quem desenvolve, sintetiza ou registra medicamentos na região, isso significa a submissão de relatórios cada vez mais harmonizados entre países e em relação às exigências sobre pureza enantiomérica e qualificação de impurezas presentes em mais mercados.
O papel da Aima
O Nobel de 2026 lembra que a diferença entre um medicamento seguro e um risco pode estar num detalhe que a fórmula escrita ou uma representação bidimensional de uma molécula não mostram. Traduzir esse detalhe em estratégias de avaliação de segurança, definição de limites e justificativas de controle aceitas por reguladores é o trabalho diário da Aima Toxicologia, que oferece suporte ao desenvolvimento de novos medicamentos e avaliação do risco toxicológico de impurezas entre os blocos das Américas.
Referências
Royal Swedish Academy of Sciences. The Nobel Prize in Chemistry 2026: press release. 7 out. 2026.
Chemistry World. Explainer: why has work on homochirality won the 2026 Nobel prize in chemistry?. Royal Society of Chemistry, out. 2026.
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Soai K, Shibata T, Morioka H, Choji K. Asymmetric autocatalysis and amplification of enantiomeric excess of a chiral molecule. Nature 1995;378:767–768.
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Swissmedic. Meeting of the ICH, Rio de Janeiro, June 2026. 22 jun. 2026.
